連續(xù)流反應器由于具有相當的穩(wěn)定性，操作全自動化，自動記錄等優(yōu)點。具有很強的數據追溯性，非常便于品質管理，受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續(xù)流反應器。

使用連續(xù)流反應器不僅能應用于關鍵步驟，而且能在藥物合成的全合成中得到應用。比如，在明星藥物格列衛(wèi)的合成中，就可以全部使用連續(xù)流反應器來進行合成。以下是四種藥物在連續(xù)流上進行全合成的案例。

布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認的兒童首選抗炎藥。

布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風濕和類風濕關節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療輕到中度的偏頭痛發(fā)作期、偏頭痛的預防、慢性發(fā)作性偏側頭痛、奮力性和月經性頭痛、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經炎等。

反應方程式

反應器示意圖

布洛芬的全合成（Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547）

2009 年， Bogdan等[1]開發(fā)了布洛芬的三步連續(xù)流合成工藝 （圖 3）。首先經傅-克?；磻? 在三氟甲磺酸（4， TfOH）的催化下，異丁基苯 （2）與丙酸（3）在 150 ℃條件下反應生成對異丁基苯丙酮 （5），接著 5 與原酸三甲酯 （TMOF） 和乙酸碘苯發(fā)生 1，2-芳基遷移反應生成中間體（6），然后在 KOH 的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬粗品 （收率 68%），最后經簡單重結晶得純布洛芬，重結晶后的收率為 51%。該連續(xù)流工藝使用內徑 320μm的管式反應器，占地面積僅幾個平方厘米，粗品產率約為 9μg/min。

Bogdan等[1]在設計連續(xù)流合成工藝時，將其當作一個整體研究, 而不是把它們看作相互獨立的一系列反應步驟的集合，希望可以省去反應中間體的分離純化步驟，即要求在前面反應步驟中產生的副產物和過量的試劑須與下游反應是兼容的。過量試劑或副產物能在多個反應間兼容，該多步工藝就可連續(xù)進行而無中間環(huán)節(jié)干擾，既節(jié)省生產成本又提高時空效率。通過對照實驗, 研究者發(fā)現在第一步傅-克?；磻羞^剩的試劑三氟甲磺酸不影響第二步1,2-芳基遷移反應，反而可以促進該反應進行而無需再添加其他酸。因此該多步連續(xù)流工藝無需反應中間體的分離和純化步驟。

連續(xù)流工藝放大具有在不同反應步驟中仍可保持精確溫控的優(yōu)勢 （如圖 3 所示， 3 步反應，3 個溫度條件），而在大規(guī)模的傳統(tǒng)釜式工藝中卻難以進行類似的連續(xù)操作，并保證每一步反應中反應器空間溫度均勻有效的控制。

盡管采用較為昂貴的試劑作原料影響了工藝的經濟性，Bogdan等[1]的個工作仍被認為是多步連續(xù)流藥物合成的標志性工作， 展現了連續(xù)流微反應技術在藥物合成方面的巨大優(yōu)勢和潛力 [2]。

受 Bogdan 等[1]工作的啟發(fā)， 最近 Snead 等[3]改進了布洛芬鈉鹽 （7） 的多步連續(xù)流合成工藝，工藝流程見圖 4。在改進的工藝中，從起始原料到得到目標化合物 3 步轉化僅需 3min，每步反應的收率都在 90% 以上，提升后的產率約為 135μg/min。其中所涉及的關鍵步驟與 Bogdan 等[1]所用方法相同（ 包括傅-克?；?，1,2-芳基遷移和水解反應），此工作的重心在于探索使用便宜易得的原料（如丙酰氯、 AlCl3和 ICl 等） 和耦合在線分離純化步驟，以降低原料成本和進一步提高生產效率。因為所用原料的上下游兼容性不好，連續(xù)流工藝中耦合在線分離純化步驟非常必要。

改進后的路線使用丙酰氯代替丙酸、AlCl3代替三氟甲磺酸，用 ICl 代替乙酸碘苯[PhI(OAC)2]。細致調節(jié)丙酰氯與 AlCl3比例，可使它們之間形成某種穩(wěn)定絡合物，而不引起反應通道堵塞（Clogging）。傅-克?；磻獜娏曳艧?，在高溫條件下，傳統(tǒng)釜式反應操作存在較大安全隱患。而在連續(xù)流反應器內，在線持液量小結合微尺度高效熱質傳遞特性，使得溫度可以精確控制，極大降低了強放熱反應過程不可控的安全風險。傅-克?；?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; font-size: 11pt; font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; overflow-wrap: break-word !important;">反應之后，往反應器內通入 1mol/L HCl 進行淬滅，得不互溶液-液兩相混合物， 產物對異丁基苯丙酮（5）為有機相，含鋁化合物進入水相。經膜分離器分離出產物 5 后，再通入原甲酸三甲酯和二甲基甲酰胺（DMF）的混合物，接著與 ICl 混合后在 90℃的管式反應器內發(fā)生 1,2-芳基遷移，然后用 NaOH的甲醇/水 （ 體積比 1∶ 3） 混合物溶液水解甲酯（6）（甲醇起到相轉移底物到水相的功能），同時加入少量 2-巰基乙醇淬滅水相中的 ICl。最后收集粗產物，離線進行萃取等后處理，最后得到布洛芬的鈉鹽 （7）。

該改進的連續(xù)流工藝使用內徑約 760μm 的管式反應器，能每小時生產 135μg的布洛芬，表明了流動合成的高效性，可實現單天百克級藥物（194.16g/d）的合成。通過反應通道數目以及單元設備的疊加可有效地進行工藝放大實現高通量連續(xù)合成。

Reference

[1] BOGDAN A R, POE S L, KUBIS D C, et al. The continuous-flow synthesis of Ibuprofen[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2009, 48: 8547-8550.
[2] BAUMANN M, BAXENDALE, I R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry [J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015, 11: 1194-1219.
[3] SNEAD D R, JAMISON T F. A three-minute synthesis and purification of Ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2015, 54: 983-987.